L’avènement des trithérapies en 1996 permet de réduire la présence du virus du sida dans le corps des personnes vivant avec le VIH quasiment à néant et de transformer une maladie mortelle en une maladie de longue durée. Cette victoire, obtenue aussi grâce aux luttes de ceux qui ont été frappés de plein fouet par le virus, change radicalement le quotidien des personnes vivant avec le VIH. Leur horizon de vie s’élargit et elles peuvent désormais mener une vie comparable à celle des personnes séronégatives. Avec le temps, les progrès de la médecine font également disparaître les effets visibles des traitements et autorise de vivre la séropositivité de manière cachée, permettant d’échapper en partie aux discriminations et aux stigmatisations liées au statut sérologique.

Cette évolution produit également une certaine rupture au sein de la communauté des personnes vivant avec le VIH. D'abord, les nouveaux contaminés peinent à se reconnaître dans l’expérience de vie de ceux qui ont connu l’épidémie avant l’arrivée des trithérapies. Ensuite, les associations de lutte contre le sida élargissent progressivement leur action à d’autres groupes, ce qui ne permet plus de retrouver aussi facilement l’effet miroir nécessaire pour le travail de résilience. Enfin, une fois maîtrisée la progression de la maladie chez les patients, de nouveaux enjeux apparaissent, comme la reconstruction de l’estime de soi, la sérophobie cachée ou affichée, la marginalisation sociale, les comorbidités ou la question du vieillissement avec le VIH.

C’est pour répondre à ces nouveaux enjeux que l’association des Séropotes naît en 2006, à l'initiative de quatre gays vivant avec le VIH. Son but est de permettre, par l’auto-support, de renforcer l’estime de soi, de contribuer à prendre en charge les aspects psychologiques de la séropositivité (isolement, dépression, angoisse, troubles du sommeil et du comportement, colère, sentiment de culpabilité et de honte, etc.) et ainsi de contribuer à prévenir des comportements à risque, y compris sexuels, et la prise de produits stupéfiants, et de contribuer à une meilleure hygiène de vie.

En 2018, un travail de réflexion collective sur l'avenir de l'association a abouti à une évolution des statuts de l'association : désormais, toute personne physique ou morale qui partage les valeurs de séroinclusion liées à la communauté LGBT+ peut devenir membre de l'association, indépendamment de son statut sérologique ou son identité du genre.

En 2019, l'association a été désignée lauréat du Prix international LGBTQI+ de la ville de Paris récompensant les associations qui se battent en faveur des droits des personnes LGBTQI+ en France et à l’international. La même année, l'association a reçu l'agrément d'association d'intérêt général, permettant d'émettre les rescrits fiscaux pour tout don reçu par l'association. En 2020,  le ministère des Solidarités et de la Santé a accordé aux Séropotes l'agrément national de l'association des usagers du système de santé. Cet agrément permet de représenter les usagers du système de santé dans les instances hospitalières ou de santé publique, et nous permet de mieux défendre les droits des personnes vivant avec le VIH, notamment dans l'accès à l'assurance emprunteur et aux soins non-VIH.